Referencia del artículo

Autores: Laura Mosca, Cristina Pagano, Maria Giovanna Tafuri, Girolamo Di Maio, Claudia M. Rejano-Gordillo, Roberta Della Marca, Stefania D’Angelo, Marcellino Monda, Giovanni Messina, Rita Polito y Pasquale Perrone.

Revista: Nutrients
Año: 2026
Volumen: 18
Número: 10
Artículo: 1483
DOI: https://doi.org/10.3390/nu18101483

Fechas editoriales:

• Recibido: 2 de abril de 2026
• Revisado: 30 de abril de 2026
• Aceptado: 4 de mayo de 2026
• Publicado: 7 de mayo de 2026

El artículo forma parte del número especial Polyphenols and the Microbiota–Host Axis: Mechanisms of Inflammation Modulation and Cellular Protection.

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Resumen

Antecedentes y objetivo

La inflamación crónica de bajo grado, en la que puede participar una activación persistente del inflamasoma NLRP3, constituye un mecanismo patológico relevante en diversas enfermedades no transmisibles, entre ellas las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, la enfermedad inflamatoria intestinal y algunos procesos neurodegenerativos.

El consumo de polifenoles dietéticos se ha asociado de manera consistente con una menor carga inflamatoria. Sin embargo, los mecanismos responsables de estos efectos todavía no se conocen por completo.

Esta revisión tiene como objetivo caracterizar el eje microbiota intestinal–polifenoles–inflamasoma NLRP3 como una red reguladora mediante la cual la dieta podría modular la señalización de la inmunidad innata y el estado inflamatorio crónico.

Métodos

Los autores realizaron una revisión narrativa exhaustiva de la literatura disponible.

Integraron evidencias procedentes de:

• estudios mecanísticos en cultivos celulares;
• modelos animales;
• investigaciones sobre microbioma;
• estudios metabolómicos;
• estudios epidemiológicos en humanos;
• estudios de intervención en humanos.

Por tanto, no se trata de un ensayo clínico ni de una revisión sistemática con metaanálisis, sino de una síntesis narrativa de diferentes niveles de evidencia.

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Principales resultados

La microbiota intestinal como intermediario metabólico

La microbiota intestinal aparece como un intermediario bioquímico importante capaz de transformar determinados polifenoles presentes en los alimentos en metabolitos bioactivos.

Entre los compuestos destacados por los autores se encuentran:

• urolitinas;
• fenil-γ-valerolactonas;
• ácido protocatecuico;
• otros ácidos fenólicos;
• ácidos grasos de cadena corta (AGCC).

Algunos de estos metabolitos presentan una mayor biodisponibilidad que sus compuestos precursores y, especialmente en modelos preclínicos, han mostrado capacidad para modular vías relacionadas con el inflamasoma NLRP3.

¿Cómo podrían actuar estos metabolitos?

Según la evidencia revisada, estos compuestos podrían reducir la activación de NLRP3 mediante varios mecanismos que convergen entre sí:

1. Inhibición del cebado dependiente de NF-κB

Podrían reducir la expresión de genes proinflamatorios necesarios para preparar la maquinaria inflamatoria antes de la activación completa del inflamasoma.

2. Mejora del control de calidad mitocondrial

Algunos metabolitos favorecerían procesos como la mitofagia, mediante los cuales se eliminan mitocondrias dañadas que, de otro modo, pueden generar señales capaces de favorecer la activación de NLRP3.

3. Activación de respuestas antioxidantes mediadas por Nrf2

La vía Nrf2 participa en la respuesta celular frente al estrés oxidativo. Su activación podría contribuir indirectamente a limitar señales capaces de activar el inflamasoma.

4. Inhibición de las histona desacetilasas —HDAC—

Algunos metabolitos microbianos, particularmente determinados AGCC, pueden influir sobre la regulación epigenética mediante la inhibición de HDAC, modificando así la expresión de genes relacionados con la inflamación.

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Una relación bidireccional entre microbiota y NLRP3

Los autores proponen que la relación entre microbiota intestinal e inflamasoma NLRP3 no debe interpretarse como una vía lineal.

La disbiosis intestinal podría favorecer la activación de NLRP3 a través de mecanismos como:

• aumento de la exposición a endotoxinas;
• alteración de la barrera epitelial intestinal;
• estrés mitocondrial;
• cambios en la producción de metabolitos microbianos potencialmente protectores.

A su vez, una activación excesiva del inflamasoma podría contribuir a alterar todavía más el ecosistema microbiano intestinal.

De esta forma podría establecerse un circuito de retroalimentación capaz de favorecer la persistencia de la inflamación.

No obstante, los propios autores subrayan que buena parte de la evidencia que respalda esta interacción bidireccional es todavía asociativa o procede de modelos experimentales, por lo que su relevancia exacta en humanos necesita mayor investigación.

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El papel de los polifenoles

Dentro de esta red, los polifenoles dietéticos podrían intervenir en distintos puntos.

Por una parte, pueden modificar la composición y actividad metabólica de la microbiota intestinal.

Por otra, determinados microorganismos intestinales transforman los polifenoles en metabolitos con propiedades biológicas diferentes a las de los compuestos originales.

Estos metabolitos podrían actuar sobre:

• la actividad del inflamasoma NLRP3;
• la función mitocondrial;
• el estrés oxidativo;
• la expresión de genes inflamatorios;
• la integridad de la barrera intestinal.

Los autores plantean así que parte de los efectos antiinflamatorios atribuidos a los polifenoles podrían depender no tanto de los compuestos originales absorbidos directamente, sino de sus metabolitos derivados de la transformación microbiana.

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Conclusiones de la revisión

La revisión integra conocimientos procedentes de la biología molecular, la investigación sobre microbioma, la bioquímica nutricional y la medicina clínica para plantear un modelo conceptual común:

1. El eje microbiota–polifenoles–NLRP3 es biológicamente plausible

La evidencia disponible respalda la existencia de una red mediante la cual los patrones dietéticos ricos en polifenoles podrían influir sobre:

• la inmunidad innata;
• la integridad de la barrera intestinal;
• la inflamación sistémica asociada a enfermedades crónicas.

Sin embargo, es fundamental señalar que una parte importante de esta evidencia procede de estudios in vitro y modelos animales.

La validación directa en poblaciones humanas continúa siendo limitada.

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2. Los metabolitos microbianos podrían ser más importantes que los polifenoles originales

La actividad biológica de los polifenoles dietéticos frente a la inflamación crónica parece estar mediada, al menos parcialmente, por los metabolitos generados por la microbiota intestinal.

Entre ellos se incluyen:

• urolitinas;
• fenil-γ-valerolactonas;
• ácidos fenólicos;
• AGCC.

En modelos preclínicos, estos compuestos han mostrado capacidad para modificar la señalización de NLRP3, la función mitocondrial y la expresión de genes inflamatorios.

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3. NLRP3 puede actuar como punto de convergencia de diferentes señales inflamatorias

El inflamasoma NLRP3 se considera cada vez más un punto de integración entre diferentes tipos de señales.

Puede recibir estímulos procedentes de alteraciones relacionadas con la microbiota y combinarlos con señales metabólicas, oxidativas y celulares de peligro.

Su activación puede desencadenar respuestas inflamatorias con repercusiones en distintos órganos y sistemas.

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4. Microbiota y NLRP3 podrían influirse mutuamente

Los autores proponen una relación bidireccional:

Disbiosis → activación de NLRP3

y, potencialmente:

activación excesiva de NLRP3 → mayor alteración del ecosistema intestinal.

Este circuito podría contribuir al mantenimiento de la inflamación crónica.

Sin embargo, esta hipótesis necesita todavía una mayor confirmación mediante estudios en humanos.

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5. No todas las personas metabolizan los polifenoles de la misma manera

Uno de los aspectos especialmente relevantes de la revisión es la variabilidad interindividual de la microbiota intestinal.

Personas diferentes pueden transformar un mismo polifenol en cantidades y tipos diferentes de metabolitos.

Esta variabilidad se recoge mediante el concepto de metabotipos de polifenoles.

La composición de la microbiota podría, por tanto, influir en la magnitud de la respuesta antiinflamatoria obtenida a partir de una dieta rica en determinados polifenoles.

Esto podría contribuir a explicar por qué los resultados de algunos estudios clínicos son heterogéneos.

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6. Los metabotipos podrían tener importancia para la nutrición de precisión

Los autores consideran que los futuros ensayos deberían clasificar a los participantes según sus metabotipos y combinar esta información con análisis multiómicos.

Esto podría mejorar la interpretación de los resultados y permitir avanzar hacia intervenciones nutricionales más personalizadas.

Sin embargo, actualmente todavía faltan:

• definiciones estandarizadas de los diferentes metabotipos;
• métodos homogéneos para identificarlos;
• pruebas suficientes de su capacidad predictiva en humanos.

Por tanto, su aplicación clínica sigue siendo una línea de investigación más que una herramienta asistencial consolidada.

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Un modelo en red, no una cadena lineal

Una de las principales propuestas conceptuales de la revisión es que el eje microbiota–polifenoles–NLRP3 debe entenderse como una red reguladora integrada.

Sus tres componentes principales:

microbiota intestinal ↔ metabolismo de los polifenoles ↔ señalización del inflamasoma NLRP3

se influirían mutuamente.

Una modificación en cualquiera de ellos podría generar efectos sobre los demás.

Este modelo podría ayudar a explicar tanto los posibles beneficios antiinflamatorios observados con patrones dietéticos ricos en polifenoles como la gran variabilidad de respuesta existente entre personas.

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¿Qué falta para trasladar este modelo a la práctica clínica?

Los autores consideran necesario que futuros estudios nutricionales incorporen la caracterización de la microbiota como una variable central de estratificación y no únicamente como un análisis exploratorio secundario.

También proponen medir biomarcadores directamente relacionados con la actividad del inflamasoma NLRP3, como:

• maduración de IL-1β;
• actividad de caspasa-1;
• partículas circulantes de ASC.

Estos marcadores deberían estudiarse junto con los biomarcadores inflamatorios convencionales.

Este nivel de caracterización mecanística será necesario para determinar si el eje microbiota–polifenoles–NLRP3 puede pasar de ser un modelo biológicamente coherente a constituir una verdadera diana de intervención terapéutica o nutricional.

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Palabras clave

Inflamación crónica · Polifenoles dietéticos · Microbiota intestinal · Barrera intestinal · Metabolitos microbianos · Inflamasoma NLRP3

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Figura 5. Red reguladora del eje microbiota–polifenoles–NLRP3

La figura presenta un modelo sistémico de esta interacción.

Los polifenoles de la dieta pueden modificar la ecología de la microbiota intestinal y, al mismo tiempo, ser transformados por los microorganismos intestinales en metabolitos capaces de regular diferentes vías celulares del huésped relacionadas con la actividad del inflamasoma NLRP3.

Paralelamente, la disbiosis intestinal puede favorecer la activación del inflamasoma a través de mecanismos como:

• endotoxemia;
• estrés mitocondrial;
• alteración de la barrera epitelial intestinal.

El modelo propone distintos circuitos de retroalimentación entre:

ecología microbiana ↔ señalización del inflamasoma ↔ inflamación y enfermedad crónica.

Por ello, los autores plantean una regulación basada en una red de interacciones bidireccionales, y no en una secuencia causal simple y lineal.

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Limitación fundamental que debe tenerse presente

Aunque el modelo propuesto resulta mecanísticamente plausible y está respaldado por numerosos experimentos, no debe interpretarse como una relación causal plenamente demostrada en humanos.

Una parte considerable de los mecanismos descritos procede de experimentos celulares y animales, mientras que la evidencia clínica directa sobre la modulación del NLRP3 mediante el eje microbiota–polifenoles sigue siendo limitada.

Por tanto, esta revisión proporciona sobre todo un marco mecanístico e hipótesis de trabajo sólida para futuras investigaciones, más que una demostración de que modificar la microbiota o aumentar determinados polifenoles permita, por sí mismo, tratar enfermedades inflamatorias crónicas en humanos.